Новое исследование показало, что ожирение до беременности, а не только во время нее, может повлиять на мозг ребенка и повысить риск развития расстройств аутистического спектра. Эпигенетические изменения в яйцеклетках вызвали сдвиги в генах, связанные с поведением, похожим на аутизм, что открывает критическую возможность для профилактики.
Расстройство аутистического спектра (РАС) характеризуется дефицитом социальной коммуникации, нарушением социальных взаимодействий и ограниченным повторяющимся поведением. Хотя точная причина РАС неизвестна, недавние исследования показали, что метаболический статус матери, в частности ожирение, может повышать риск развития РАС у детей.
В новом исследовании, проведенном учеными из Медицинской школы Джона А. Бернса (JABSOM) при Гавайском университете, изучалось, может ли ожирение матери до беременности, а не во время беременности, вызывать аутистические черты у детей, и как это может происходить в мозге.
“Данная работа показывает, как состояние здоровья матери до беременности, а не только во время вынашивания, может существенно повлиять на развитие мозга ее ребенка”, – говорит соавтор исследования Алика Маунакеа, доктор философии из Института биогенетических исследований Янагимачи (YIBR) в Джабсоме. “Мы были удивлены, обнаружив, что даже без прямого контакта с матерью после зачатия эти эпигенетические отпечатки из яйцеклетки имели достаточный вес, чтобы изменить поведение”.
Исследователи использовали мышиную модель с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) и переносом эмбрионов, чтобы разделить два периода — до беременности и во время вынашивания плода. В контрольной группе яйцеклетки и сперматозоиды мышей со здоровым весом вынашивались у суррогатных матерей со здоровым весом. В группе с ожирением до зачатия яйцеклетки от тучных самок и сперматозоиды от здоровых самцов вынашивались у здоровых суррогатных матерей. А в группе с гестационным ожирением яйцеклетки и сперматозоиды от здоровых мышей вынашивались у суррогатных матерей, страдающих ожирением. Все родившиеся мышата были воспитаны матерями со здоровым весом после рождения, чтобы устранить различия в послеродовом уходе.
Было проверено поведение потомства, включая коммуникабельность, повторяющееся поведение и тревожность. Был проведен анализ мозга, включая секвенирование РНК коры головного мозга для выявления активности генов и картирование метилирования ДНК всего генома в гиппокампе для выявления эпигенетических изменений. Эпигенетика — это изучение того, как поведение и окружающая среда могут вызывать изменения, влияющие на работу генов. Это похоже на добавление “меток” к ДНК, которые включают или выключают гены, влияя на то, какие признаки проявляются, не изменяя саму последовательность ДНК. Метилирование — это название химического процесса, при котором метильная группа добавляется к основанию ДНК для изменения экспрессии генов.
Исследователи обнаружили, что у потомства мужского пола из группы, страдавшей ожирением до зачатия, проявлялись аутистические черты, такие как изменение голоса, снижение общительности и более повторяющееся поведение по уходу за собой. Этих изменений не наблюдалось ни у самцов из группы, страдавшей ожирением во время беременности, ни у самок из любой другой группы. Тревожное поведение не изменилось, что означает, что социальный и коммуникативный дефицит не был вызван общей тревожностью. Не все самцы в группе с ожирением до зачатия были затронуты этим заболеванием; некоторые демонстрировали нормальное поведение (“замкнутость”), что отражает вариабельность, наблюдаемую при РАС у людей.
Что касается изменений в активности генов, то у больных самцов были обнаружены уникальные изменения в восьми ключевых генах, включая Homer1 и Zswim6, которые в исследованиях на людях были связаны с РАС. Были нарушены пути, участвующие в синаптической пластичности, циркадном ритме и метаболизме жирных кислот. Некоторые гены показали сдвиг в использовании изоформ (с использованием разных версий одного и того же гена), особенно Homer1.
У больных самцов обычно скрытый “выключатель” в гене Homer1 был полностью неметилирован (у него не было химической метки), что включило короткую версию гена Homer1a, связанную с проблемами в построении и поддержании связей нервных клеток. У незатронутых мышей это включение было либо частично метилировано (у незатронутых мышей с ожирением до зачатия), либо полностью метилировано и выключено (в контрольной группе). Это говорит о том, что ожирение до беременности может изменить эпигенетические признаки в яйцеклетках матери, которые, в свою очередь, изменяют работу определенных генов мозга у следующего поколения.
“Это открытие иллюстрирует основную миссию YIBR”, — сказала постдокторант Моника Уорд, доктор философии, еще один из авторов исследования. — Используя опыт нашего института в области биологии развития, репродуктологии и эпигенетики, мы начинаем понимать, как программирование в раннем возрасте может передаваться из поколения в поколение”.
У исследования были ограничения. Детальному анализу было подвергнуто только потомство мужского пола, поскольку у самок не наблюдалось аутистического поведения, и в исследовании использовался небольшой объем выборки для молекулярной работы. Кроме того, объемный анализ тканей показал, что изменения в определенных типах клеток головного мозга не были выявлены, и наблюдение закончилось на 41-й день после рождения, поэтому сохранение такого поведения во взрослом возрасте неизвестно. Кроме того, исследователи не смогли отследить каждого пострадавшего мышонка до его точного донора яйцеклеток (предшественников яйцеклеток), поскольку яйцеклетки были объединены. И хотя корреляция между метилированием и экспрессией генов была сильной, причинно-следственная связь доказана не была.
Однако, учитывая рост глобальных показателей ожирения и РАС, результаты исследования могут иметь реальные последствия. Это говорит о том, что здоровье матери до беременности является критическим – и потенциально изменяемым – фактором риска развития нервной системы у ребенка. Кроме того, идентифицированные исследователями молекулярные сигналы, такие как Homer1a, могут стать ранними биомаркерами аутизма. Понимание этих путей может открыть путь к вмешательствам до зачатия с помощью диеты, образа жизни или целенаправленной терапии для снижения риска аутизма.
Источник: https://newatlas.com/adhd-autism/autism-epigenetics-pre-gestation-obesity/
Сама статья: https://www.mdpi.com/2073-4409/14/15/1201
