Авторы исследования “Embryonic exposure to environmental factors drives transmitter switching in the neonatal mouse cortex causing autistic-like adult behavior,»: Света К. Годаварти, Хуэй-цюань Ли, Марта Прателли и Николас С. Спитцер
Нейробиологи совершили прорыв в понимании того, как факторы окружающей среды могут способствовать расстройствам аутистического спектра. Недавнее исследование показывает, что раннее переключение нейротрансмиттеров — когда нейроны меняют своих химические сигналы — может привести к продолжительному поведению, похожему на аутизм, у мышей. Эти результаты дают новое представление о том, как ранние нарушения в развитии мозга могут влиять на социальные и поведенческие черты. Результаты были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Расстройство аутистического спектра (РАС) — это состояние развития, влияющее на социальную коммуникацию и поведение, которое может значительно различаться у разных людей. Некоторые люди с аутизмом могут сталкиваться с трудностями в социальном взаимодействии, в то время как другие могут демонстрировать повторяющееся или очень сосредоточенное поведение. Точные причины аутизма сложны и включают сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды.
Известно, что определенные генетические мутации увеличивают риск аутизма, в то время как факторы окружающей среды, такие как материнские инфекции или воздействие определенных лекарств во время беременности, также связаны с этим состоянием. Исследователи стремятся понять, как данные факторы влияют на формирование и развитие мозга, что приводит к уникальным моделям поведения, наблюдаемым при аутизме.
Это новое исследование основывается на идее, что раннее воздействие факторов окружающей среды может нарушать биохимию мозга, приводя к долгосрочным последствиям. В частности, исследователи сосредоточились на нейротрансмиттерах, химических сигнализаторах мозга, которые помогают нейронам взаимодействовать.
Прошлые исследования показали, что аутизм часто связан с дисбалансом двух ключевых нейротрансмиттеров: ГАМК, который подавляет активность мозга, и глутамата, который ее возбуждает. Баланс между торможением и возбуждением необходим для здоровой работы мозга, и нарушения этого баланса могут повлиять на развитие нейронных цепей, участвующих в социальных и поведенческих процессах.
«Нас интересует недавно открытая форма пластичности — изменение мозга в ответ на опыт — называемое переключением нейротрансмиттера. Это происходит, когда нейроны теряют трансмиттер, который они производили, и вместо него производят новый», — пояснили авторы исследования Света К. Годаварти (доцент кафедры нейронауки Питтсбургского университета) и Николас К. Спитцер (заслуженный профессор нейробиологии семьи Аткинсон в Калифорнийском университете в Сан-Диего).
«Это может быть переключение с ингибирующего ГАМК на возбуждающий глутамат или наоборот, и в результате может измениться поведенческое состояние лабораторного животного. Это происходит в ответ на период устойчивого изменения электрической активности (потенциалов действия)».
«Мы заинтересовались РАС, потому что оно может возникнуть в результате воздействия факторов окружающей среды, а также генетических мутаций. Мы знали, что экологические стимулы, из-за которых у беременных матерей чаще рождаются дети с РАС, могут генерировать период повышенной электрической активности в мозге их младенцев.
«Соответственно, мы исследовали, каковы будут последствия этих экологических стимулов при их воздействии на беременных мышей, и было ли переключение нейромедиаторов вовлечено в формирование у потомства мышей поведения, напоминающего аутистическое поведение у людей».
Для изучения этого вопроса ученые использовали мышиные модели аутизма, подвергая беременных мышей воздействию веществ, имитирующих экологические риски возникновения аутизма. Одна группа мышей подвергалась воздействию вальпроевой кислоты (противосудорожного препарата), в то время как другая группа испытывала симулированную иммунную реакцию, которая, как известно, потенциально влияет на развитие мозга у потомства. Эти воздействия происходили примерно в середине беременности, отражая критические периоды развития у людей, когда аналогичные факторы окружающей среды могут влиять на развитие мозга.
После рождения исследователи отслеживали уровни нейротрансмиттеров в мозге молодых мышей, уделяя особое внимание ГАМК и глутамату в медиальной префронтальной коре. Эта область мозга активно участвует в социальном поведении и часто поражается у людей с аутизмом. Ученые наблюдали временный сдвиг в этих нейротрансмиттерах в определенной группе нейронов: нейроны, которые обычно вырабатывали ГАМК, начали вырабатывать вместо этого глутамат. Это переключение нарушило типичный баланс между торможением и возбуждением, что потенциально привело к изменениям в сетях мозга.
Интересно, что переключение нейротрансмиттера оказалось временным, поскольку нейроны вернулись к производству ГАМК через несколько недель. Однако взрослые мыши все еще демонстрировали поведение, похожее на аутизм, включая чрезмерное вылизывание и снижение интереса к взаимодействию с другими мышами.
По мере взросления мышей они продолжали демонстрировать поведение, похожее на аутизм. Эти результаты показывают, что ранние изменения нейротрансмиттеров во время развития могут иметь долгосрочные последствия для поведения, даже после того, как начальный химический дисбаланс в мозге был устранен.
«Мы были удивлены, обнаружив, что переключение трансмиттера было временным (т. е. что оно спонтанно возвращалось в исходное состояние через несколько недель)», — рассказали Годаварти и Спитцер PsyPost. «Постоянное воздействие относительно кратковременного переключения в нашем исследовании согласуется с выводами других исследователей, которые изучали влияние инсультов в раннем развитии на последующее поведение взрослых».
Особенно интригующим открытием стало то, что исследователи могли обратить вспять это поведение, вмешавшись в раннем возрасте. Используя передовые вирусные методы, они ввели определенный ген, называемый GAD1, в нейроны, которые переключились с ГАМК на производство глутамата. Это вмешательство эффективно предотвратило переключение нейротрансмиттера и поддерживало нормальный баланс между ГАМК и глутаматом. Мыши, которые получили это вмешательство, не демонстрировали аутистически похожего поведения, наблюдаемого у нелеченных мышей, что предполагает, что исправление этого дисбаланса в раннем возрасте может смягчить это поведение.
Результаты свидетельствуют о прочной связи между экологическими триггерами, изменениями в химии мозга и возникновением аутистического поведения. Это открытие добавляет к растущему числу доказательств того, что сети мозга очень чувствительны к влиянию факторов окружающей среды во время развития. «Мы обнаружили, что те же самые стимулы, которые вызывают РАС у людей, также действуют и на мышей, и что это является результатом изменения идентичности нейротрансмиттера (переключения трансмиттера) с тормозного ГАМК на возбуждающий глутамат на очень раннем этапе развития», — объяснили исследователи. «Хотя переключение является временным, оно оказывает огромное влияние на поведение мышей, поскольку происходит близко к началу формирования нервной системы и неправильно направляет более поздние этапы ее формирования. Как метафора, неисправный краеугольный камень, заложенный в начале строительства здания, приводит к последующему его обрушению после завершения строительства».
Новые результаты проливают свет на то, как факторы окружающей среды могут влиять на раннее развитие мозга и способствовать РАС. Но есть некоторые оговорки, которые следует учитывать. Мышиные модели могут лишь приблизительно отражать аспекты развития человеческого мозга и аутизма. Конкретные изменения нейротрансмиттеров и поведенческие эффекты, наблюдаемые в этом исследовании, могут не напрямую переноситься на человеческий аутизм, где это состояние гораздо более сложное.
«Нельзя сразу экстраполировать результаты исследований на мышах на людей», — отметили Годаварти и Спитцер. «Мыши во многом похожи на людей, но не во всем. Дальнейшие исследования покажут, происходит ли такое же переключение трансмиттера у человеческих младенцев, когда их беременные матери подвергаются воздействию тех же факторов окружающей среды».
Исследователи планируют продолжить изучение того, как другие экологические и генетические факторы могут привести к аналогичным нейротрансмиттерным сдвигам. Они также стремятся исследовать способы безопасного и неинвазивного манипулирования уровнями нейротрансмиттеров во время развития, что потенциально открывает новые возможности для раннего вмешательства при расстройствах аутистического спектра.
«Мы также обнаружили, что переключение трансмиттера отвечает за реакцию на острый стресс (ПТСР) и на наркотики (фенциклидин, метамфетамин)», — говорят исследователи. «Мы хотим понять молекулярную основу переключения трансмиттера с целью разработки методов лечения в будущем. Мы также крайне заинтересованы в разработке неинвазивных, недорогих способов обратить переключение трансмиттера вспять, что может оказаться весьма полезным».
«Многие формы РАС, вызванные мутациями генов, демонстрируют то же самое снижение числа нейронов, экспрессирующих ингибиторную ГАМК, и увеличение числа нейронов, экспрессирующих возбуждающий глутамат, о котором мы сообщили в нашем исследовании. Формы РАС, основанные как на экологических, так и на генетических мутациях, могут возникать одинаково».
